Prolactina e Síndrome Hiperprolactinêmica

Prolactina e Síndrome Hiperprolactinêmica Alexandre Otavio Chieppe 1. Introdução A prolactina é um hormônio secretado pelos lactotrofos, células especializadas da adeno-hipófise. A hiperprolactinemia é a alteração hipotálamo-hipofisária mais comum na endocrinologia clínica. O aumento dos níveis de prolactina pode resultar de processos fisiológicos e patológicos. A hiperprolactinemia patológica é definida como uma elevação persistente dos níveis de prolactina na ausência de causas fisiológicas. Entre 10 e 40% das mulheres com oligomenorréia e amenorréia secundária têm hiperprolactinemia. Os tumores secretantes de prolactina são a causa mais freqüente de tumores hipofisários e a principal causa de hiperprolactinemia. O tratamento, geralmente clínico, visa melhorar o quadro clínico, reestabelecer a fertilidade possibilitando a gravidez. 2. A prolactina A prolactina é um hormônio protéico secretado pelos lactotrofos, células especializadas da adeno-hipófise. Foi identificada pela primeira vez como um hormônio distinto em 1971. É composta por uma cadeia polipeptídica única com 198 aminoácidos, três pontes dissulfetos e peso molecular de aproximadamente 23.000 dáltons. Seu gene (localizado no cromossomo 6) e estrutura são homólogos ao do GH. Acredita-se que seja secretada em três formas moleculares - "small"; "big"; "big-big". O lactotrofo da adeno-hipófise é a célula que sintetiza e secreta a prolactina. Entretanto, estudos experimentais identificaram algumas células hipofisárias contendo, em seu interior, prolactina e GH, sugerindo que estes dois hormônios possam ser produzidos e secretados por uma única célula. Nas mulheres, o papel mais importante da prolactina é estimular o desenvolvimento das mamas e a lactação após o parto. Os níveis de prolactina aumentam na gestação desde o primeiro trimestre atingindo, ao final da gravidez, 10 a 20 vezes o valor não-gravídico. Durante o parto, a prolactina sérica cai, voltando a aumentar no período puerperal e se normalizando somente cinco semanas após o parto. A produção na gestação não é placentária e sim pela decídua, que atingiria a cavidade amniótica por um mecanismo de difusão. A concentração de prolactina no líquido amniótico é cerca de sete vezes superior à do plasma. 3. Controle da secreção de Prolactina A prolactina é o único hormônio no qual a secreção é mantida sob o controle inibitório hipotalâmico, mediado pela liberação de dopamina. A dopamina é secretada na circulação porta-hipofisária pelo sistema tuberoinfundibular dopaminérgico, cujos corpos celulares estão localizados no núcleo arqueado. A dopamina atinge os lactotrofos e acopla-se a receptores específicos presentes na membrana. O ácido gama-aminobutírico (GABA) também promove inibição da secreção de prolactina. O GABA é secretado no sistema portal, atingindo receptores presentes nos lactotrofos. Sua concentração na circulação porta-hipofisária é inversamente proporcional à secreção de prolactina. Entretanto, sua capacidade de inibir a secreção de prolactina é muito menor que a dopamina. Tem sido proposto que, diferentemente da dopamina, o GABA tem sua ação inibitória presente em resposta a certos estímulos, não sendo constantemente secretado no sistema porta. A vitamina D3 e os glicocorticóides também têm uma ação inibitória direta na síntese e secreção de prolactina. Apesar do controle da secreção hipotalâmica de prolactina ser dominado basicamente pelos fatores de inibição (principalmente a Dopamina), a ação de fatores de liberação parece ser necessária. Isso é evidenciado em certas condições em que se observa aumento da secreção de prolactina sem que ocorra diminuição da concentração de dopamina no sistema porta-hipofisário. O Hormônio Liberador de Tireotrofina (TRH) é um potente estimulador da liberação de prolactina. Receptores específicos para TRH estão presentes nos lactotrofos. O resultado é um aumento da transcrição gênica de prolactina, com acúmulo de mRNA no citoplasma e liberação aguda de prolactina. A Ocitocina e o Peptídeo Vasoativo Intestinal (VIP) estão em altas concentrações no sistema porta-hipofisário e são fatores de liberação de prolactina já estabelecidos. A presença de receptores nos lactotrofos para estas duas substâncias ratifica sua importância no controle da síntese e liberação de prolactina hipofisária. A angiotensina II é um potente estimulador da liberação de prolactina, ligando-se a receptores específicos nos lactotrofos. O uso de antagonistas da angiotensina II diminui a secreção de prolactina. É mais potente que o TRH e sua ação é mais rápida, porém de curta duração. Vários neurotransmissores e neuromoduladores parecem estar envolvidos no controle da liberação de prolactina pelo hipotálamo. A interação entre estas substâncias pode promover um controle integrado da secreção de prolactina em determinadas situações de estresse. O estrogênio aumenta tanto a síntese como a secreção de prolactina pela hipófise. O mecanismo de ação envolve ligação a receptor nuclear no lactotrofo, com ativação da transcrição gênica e acúmulo de mRNA; efeito anti-dopaminérgico, diminuindo a capacidade da dopamina de inibir a síntese e secreção de prolactina; aumento da sensibilidade do lactotrofo à ação do TRH. A serotonina também tem influência no controle da secreção de prolactina. Sua ação parece ser independente da dopamina. A ativação da via serotoninérgica promove liberação de prolactina. Outras substâncias envolvidas na estimulação da liberação de prolactina incluem progesterona, GnRH, Neurotensina, Substância P , Histamina e Opióides endógenos. O mecanismo de regulação da prolactina ainda não está esclarecido por completo. A prolactina é secretada de forma pulsátil, com pico máximo durante o sono noturno. A liberação de prolactina começa a aumentar gradativamente após o início do sono (10 a 60 minutos) e envolve uma série de picos de secreção (3 a 8 durante a noite). Na primeira hora após o despertar, a concentração de prolactina cai rapidamente, atingindo sua concentração mínima no final da manhã entre 9 e 11 h. Observa-se aumento discreto dos níveis de prolactina no meio do ciclo menstrual, que permanece elevado durante a fase lútea. Nas mulheres, diferentemente dos homens, ocorre também aumento dos níveis deste hormônio na puberdade, vindo a decrescer somente após a menopausa. Outros fatores envolvidos na produção e secreção de prolactina estão resumidos na FIGURA 1, abaixo. 4. Quadro clínico Os sinais e sintomas presentes podem ocorrer tanto em função dos níveis séricos aumentados de prolactina como em decorrência da doença de base. Níveis cronicamente elevados de prolactina interferem na secreção hipotalâmica do hormônio liberador de gonadotrofinas (LHRH), podendo haver alteração na pulsatilidade do LH e FSH. O excesso de prolactina também promove uma ação inibitória direta sobre os ovários, com diminuição da secreção de progesterona e estradiol. A manifestação clássica da hiperprolactinemia é a galactorréia bilateral, espontânea ou à expressão do mamilo, encontrada em 30 a 80% das pacientes. Constitui a queixa mais freqüente nas pacientes com níveis plasmáticos elevados de prolactina. Não há relação entre os níveis séricos de prolactina e a presença de galactorréia. A oligomenorréia e amenorréia são manifestações clínicas relativamente comuns nas pacientes com hiperprolactinemia, sendo comuns os ciclos anovulatórios e, conseqüentemente, a infertilidade. O mecanismo pelo qual a hiperprolactinemia causa alteração menstrual não está completamente esclarecido, parecendo ser multifatorial - alteração da secreção de gonadotrofinas, distúrbios da secreção dos androgênios e bloqueio da ação das gonadotrofinas. Podem estar presentes hiperandrogenismo discreto (sem virilização), mastalgia, tensão pré-menstrual e dismenorréia. Sintomas como cefaléia e alterações do campo visual podem ocorrer nos casos de compressão do quiasma óptico por tumores hipofisários com extensão supra-selar. Em fases mais avançadas podem ocorrer alterações no trofismo dos genitais em decorrência do hipoestrogenismo. Nos homens, além das alterações hipotalâmicas, há alteração na conversão periférica de testosterona em diidrotestosterona (DHT). Podem ocorrer hipogonadismo, impotência, diminuição da libido e, ocasionalmente, galactorréia. Manifestações Clínicas - Hiperprolactinemia Mulheres Homens Galactorréia Perda da libido Anovulação Impotência Sexual Insuficiência lútea Hipogonadismo Oligomenorréia Galactorréia Amenorréia Hirsutismo Infertilidade Cefaléia Mastalgia Tensão Pré-Menstrual 5. Etiologia 5.1. Hiperprolactinemia fisiológica Diversas situações normais podem cursar com aumento dos níveis séricos de prolactina: • Sono - ritmo de secreção fisiológica; • Situações de estresse (cirurgias; eletrochoque; exercício físico); • Manipulação excessiva da mama; • Ingesta de carboidratos; • Ingesta de proteínas; • Gestação; • Lactação; • Ovulação e fase lútea. 5.2. Hiperprolactinemia patológica 5.2.1. Causas farmacológicas O uso crônico de algumas substâncias pode produzir hiperprolactinemia, principalmente ao interferir na inibição da hipófise pela dopamina. Estas substâncias agem através de vários mecanismos, podendo inibir a síntese ou bloquear o receptor de dopamina. • Depletores de dopamina - reserpina; • Bloqueio dos receptores hipofisários de dopamina - metoclopramida, haloperidol, sulpiride, butirofenonas, fenotiazinas; • Inibição da liberação de dopamina - morfina, heroína; • Interferência na síntese de dopamina - alfa-metildopa; • Outros - anfetaminas, cimetidina, TRH, bloqueadores de canais de cálcio. 5.2.2. Hipotireoidismo primário O aumento dos níveis de prolactina é visto em algumas pacientes como doença da tireóide, principalmente hipotireoidismo. Quanto mais longa a duração do hipotireoidismo, maior a incidência de galactorréia e mais altos os níveis de prolactina. A diminuição dos hormônios tireoideanos (principalmente T4) promove, por retroalimentação, elevação do TRH. Como o TRH atua estimulando a produção de prolactina, os níveis de prolactina sobem, podendo, em alguns casos raros, atingir 1.000 ng/ml, entretanto, na maioria das vezes, são menores que 100 ng/ml. A normalização dos hormônios tireoideanos leva à normalização dos níveis de prolactina, melhorando, inclusive, o quadro clínico. Verifica-se também nestas pacientes um aumento dos níveis de estrogênio e VIP, o que pode colaborar ainda mais para a hiperprolactinemia. 5.2.3. Tumores hipofisários - Prolactinomas Os tumores hipofisários representam cerca de 10% de todos os tumores hipofisários; destes, 60 a 70% são produtores de prolactina - prolactinomas. Os prolactinomas são mais comuns nas mulheres, possuem crescimento lento, sendo classificados em microadenomas (menor que 10mm) e macroadenomas (maior que 10 mm). Aparecem geralmente na porção lateral da hipófise, onde os lactotrofos são mais freqüentes. Microadenomas Macroadenomas Menor que 10 mm Maior que 10mm Comuns Pouco freqüentes Não invadem estruturas contíguas à hipófise Podem invadir áreas adjacentes(ex: quiasma óptico) Os estrogênios estão associados à gênese dos prolactinomas. Acredita-se que a ação crônica dos estrogênios na hipófise determina hiperplasia dos lactotrofos com subseqüente surgimentos dos adenomas. O aumento da incidência de prolactinomas após a gestação ou com o uso de anticoncepcionais orais reforça esta associação. Outras hipóteses incluem disfunções hipotalâmicas ou anormalidades vasculares. Alguns tumores hipofisários não funcionantes ou secretores de outras substâncias que não a prolactina também podem cursar com hiperprolactinemia. Estes tumores comprimem a haste hipofisária, interferindo na passagem de dopamina para o sistema porta-hipofisário. Sem a ação inibitória da dopamina, os níveis de prolactina se elevam. Nestes casos, os níveis de prolactina não são tão elevados como nos porlactinomas. 5.2.4. Insuficiência renal crônica Em 20 a 30% das pacientes com insuficiência renal crônica verifica-se hiperprolactinemia. Essa porcentagem aumenta para 80% no grupo de pacientes que necessitam de hemodiálise. Na insuficiência renal crônica há diminuição do clearance renal de prolactina, com conseqüente hiperprolactinemia. É possível também que possa ocorrer alterações em fatores séricos destes pacientes que interfeririam na ligação da dopamina ao receptor no lactotrofo. A reversão da hiperprolactinemia ocorre após transplante renal ou tratamento com vitamina D. 5.2.5. Outras • Idiopática; • Doenças e Lesões da Parede Torácica - herpes zoster, mastectomias, toracotomias, dermatite, queimaduras, traumas; • Produção Ectópica - carcinoma broncogênico, hipernefroma; • Doenças Endócrinas e Metabólicas - Doença de Addison, Hiperplasia Adrenal, Síndrome de Nelson, hepatopatias; • Alterações Hipofisárias - acromegalia, Doença de Cushing; • Alterações Hipotalâmicas - craniofaringioma, encefalite, traumatismo craniano, irradiação, histiocitose, ressecção cirúrgica da haste hipofisária, pseudociese. 6. Diagnóstico Tão importante quanto realizar o diagnóstico de hiperprolactinemia em pacientes com galactorréia, infertilidade ou alterações menstruais é identificar qual a causa do aumento da prolactina. O ponto inicial da investigação é a anamnese e o exame físico. O uso de qualquer medicação deve ser investigado, assim como a presença de acne, hirsutismo, galactorréia (se espontânea ou à expressão), cefaléia ou distúrbios visuais, sinais de virilização e alterações do ciclo menstrual, associadas ou não à infertilidade. A presença de qualquer uma das manifestações clínicas discutidas anteriormente requer a dosagem de prolactina sérica. Gestação, hipotireoidismo e insuficiência renal crônica devem ser afastados inicialmente. 6.1. Dosagem de prolactina A dosagem do nível sérico basal de prolactina deve ser feita durante a manhã, em jejum. O "estresse" da punção venosa deve ser evitado (pois pode elevar a prolactina) aguardando alguns minutos após a punção para realizar a colheita do sangue. Os valores normais variam de 5 a 25 ng/ml. Valores superiores a 100 ng/ml são sugestivos de tumores funcionantes. Alguns autores sugerem uma correlação entre tamanho do tumor e níveis séricos de prolactina. Níveis elevados de prolactina devem ser confirmados em nova dosagem. 6.2. Métodos de imagem A avaliação da sela túrcica e região supra-selar através da tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) é importante quando há suspeita de tumor hipofisário. A radiografia de sela túrcica pode ser solicitada quando estes dois exames não estão disponíveis. É importante ter importância dos custos associados à TC e, principalmente, à RNM e selecionar bem as pacientes que necessitam destes exames. Alguns autores recomendam a realização da radiografia de sela túrcica inicialmente, associada à dosagem de prolactina sérica, rastreando as pacientes que devem ser submetidas à TC ou RNM. A radiografia permite somente o diagnóstico de tumores hipofisários maiores que 10 mm (macroadenomas) e não detecta alterações supra-selares. Esta abordagem é baseada no fato de que pequenos tumores (menores que 1 cm) não necessitam de tratamento específico. Grandes massas associadas a níveis de prolactina inferiores a 100 ng/ml são indicativas de tumores não funcionantes, geralmente identificáveis à radiografia da sela túrcica. As alterações na sela túrcica sugestivas de tumor hipofisário são alterações do contorno, erosão óssea, adelgaçamento da camada cortical óssea ou duplo assoalho. 6.3. Teste de Estímulos da PRL Teste de metoclopramida Administra-se uma ampola de metoclopramida IV. Dosa-se a prolactina 15 minutos antes da administração, no momento da administração e 15, 30, 60 e 120 minutos após. Espera-se um pico de prolactina em cerca de 30 minutos, com elevação mínima de 2 vezes em relação aos valores basais. No caso de tumores, esta resposta é deficiente. Teste do TRH Utilizam-se 200mg de TRH (hormônio liberador de tireotrofina) EV. Dosa-se a prolactina e o TSH 15 minutos antes e no momento da aplicação e 15, 30, 60 e 120 minutos após. Espera-se um aumento da prolactina de 3 a 5 vezes em relação aos valores basais, com pico em torno de 30 minutos. Nos tumores, esta resposta é deficiente. O TSH aumenta para cerca de 7 a 20 mg/ml. Aumento muito elevado é indicativo de hipotoreoidismo primário. Resposta negativa (sem aumento) é sugestiva de hipotireoidismo secundário. 6.4. Teste da Clorpromazina É um teste de estímulo pouco utilizado. 25mg de clorpromazina são administrados via IM. Dosa-se PRL 15 minutos antes e no momento da aplicação e 15, 30, 60 e 120 minutos após. É esperado um aumento da prolactina de 3 a 5 vezes o valor basal em 90 a 120 minutos. Nos tumores esta resposta é deficiente. 6.5 Testes de Supressão da PRL Teste da bromoergocriptina Administra-se um comprimido de 2,5mg VO. Dosa-se a PRL a cada hora por seis horas. A queda máxima da PRL (cerca de 80%) é esperada após quatro horas. Nos tumores esta resposta é deficiente. Teste da L-Dopa Utilizam-se 500mg VO pela manhã em jejum. Dosa-se a PRL cada hora por seis horas. Verifica-se uma diminuição da PRL em cerca de 50% após duas a quatro horas. Nos tumores a resposta é deficiente. Fluxograma - Roteiro de Investigação da Síndrome Hiperprolactinêmica 7. Tratamento 7.1. Tratamento clínico Nas pacientes com hiperprolactinemia não associada a tumores, o principal objetivo é a melhora dos sintomas, reestabelecendo a fertilidade e a função menstrual. O tratamento das hiperprolactinemias é basicamente medicamentoso. São utilizados, em geral, os agonistas dopaminérgicos. A normalização dos valores de PRL e da função gonadal ocorre na grande maioria dos casos. A regularização dos ciclos menstruais instala-se, geralmente, após dois a três meses de tratamento. Os ciclos tornam-se novamente ovulatórios, havendo retorno da fertilidade. É importante ressaltar que a melhora da galactorréia ocorre de forma mais lenta. O tratamento clínico está indicado como primeira opção de tratamento na maioria dos casos: • Idiopática; • Microprolactinomas; • Macroprolactinomas (sem expansão supra-selar). Bromocriptina A Bromocriptina é um agonista dopaminérgico, derivado do ácido lisérgico. Liga-se aos receptores de dopamina, estimulando diretamente a inibição da secreção hipofisária de prolactina. São encontrados sob a forma de mesilato em comprimidos de 2,5 e 5,0 mg. A bromocriptina é absorvida rapidamente no trato gastrintestinal, mas de forma incompleta, sendo excretada principalmente por via biliar. A concentração máxima é obtida cerca de duas horas após a ingestão e a meia-vida biológica é de aproximadamente três horas. Os principais efeitos colaterais são náuseas, vômitos, cefaléia, hipotensão ortostática e sonolência. Também podem ocorrer excitação psicomotora, alucinações, constipação e boca seca. Os efeitos colaterais podem ser minimizados iniciando o tratamento com doses menores que as habituais. Utiliza-se a bromocriptina na dose média de 7,5mg ao dia. Inicia-se o tratamento com pequenas doses (1,25mg), durante as refeições e, se necessário, aumenta-se a dose gradativamente até que se obtenha a normalização das taxas de PRL. Lisurida A lisurida, também derivada da ergotamina, é um agonista dopaminérgico e antagonista da serotonina, com eficácia comparada à bromocriptina. Comercialmente, são encontrados em comprimidos contendo 0,2 mg de hidrogenomaleato de lisurida. A dose inicial é de 0,1 a 0,2 mg por via oral, preferencialmente após as refeições. A dose deve ser adequada para cada caso de acordo com a resposta clínica e laboratorial. Sua eficácia é comparável a da bromocriptina. Os principais efeitos colaterais incluem náuseas, cefaléia e tonteira. Ocasionalmente são observados confusão mental, alucinações e vômitos. Esquema de tratamento sugerido: • 1o Dia: ½ comprimido à noite (0,1mg/dia) • 2o Dia: ½ comprimido ao meio-dia e ½ comprimido à noite • 3o Dia em diante: ½ comprimido pela manhã + ½ comprimido ao meio-dia e ½ comprimido à noite. • Após: controle da dose de acordo com resposta clínica e laboratorial Outras substâncias utilizadas no tratamento da hiperprolactinemia: • Pergolide • Terguride • Carbegoline 7.2. Tratamento Cirúrgico O tratamento cirúrgico geralmente fica restrito aos casos sem resposta ao tratamento clínico. É realizada por via transesfenoidal. A taxa de sucesso varia de acordo com o tipo de adenoma - 50 a 80% nos microadenomas e 10 a 40% para os macroadenomas. A cirurgia está indicada também nos casos de tumores hipofisários não funcionantes e nos tumores hipofisários com extensão supra-selar. Suspeita-se de tumores não funcionantes quando não há diminuição do tamanho tumoral, apesar da normalização dos níveis séricos de prolactina. Fluxograma - Tratamento da Síndrome Hiperprolactinêmica Bibliografia 1) Yen SSC, Jaffe RR. Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management. Ed.WB Saunders Company, 1991 - Pag. 357-81 2) Tratado de Ginecologia. Febrasgo. Ed. Revinter: Volume I, 2000 3) Halbe. Tratado de Ginecologia. 2ª edição. Ed. Roca, 1995 4) Speroff L, Glass RH, Kase NG. Endocrinologia Ginecológica Clínica e Infertilidade. 5ª edição. Ed. Manole, 1995 5) Freitas F, Menke CH, Rivoire W. Rotinas em Ginecologia. 2ª edição. Ed. Artes Médicas, 1993 6) Ginecologia Endócrina. Manual de Orientação. Febrasgo, 1996 7) Barbieri RL, Cooper DS, Daniels GH, Nathan D, Klibanski A, Ridgway EC. Prolactin response to thyrotropin hormone (TRH) in patients with hypothalamic pituitary disease. Fertil Steril , 43:66, 1985 8) Cowden EA, Thonson JA, Doyle D, Ratcliffe JG, McPherson P, Teasdale GM. Tests of prolactin secretion in diagnosis of prolactinomas. Lancet, 1:115, 1979 9) 9. Goodman & Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 8ª edição. Ed Guanabara/Koogan, 1991 Editor de Ginecologia e Obstetrícia do MedCenter, Médico Residente do Instituto Fernandes Figueira - FIOCRUZ, Médico do Hospital PROSAÚDE Copyright 2011 WebMD, Inc. Todos os direitos reservados. É expressamente proibida a republicação, redistribuição, propagação ou disseminação do Conteúdo Medscape ou do Conteúdo Medcenter sem a sem prévia autorização por escrito de WebMD.